Katalin Karikó: a cientista rebaixada que ganhou o Nobel

Em 1985, a Hungria tinha um governo comunista. O governo limitava rigorosamente a quantia de dinheiro que os cidadãos podiam levar para o exterior. Katalin Karikó conta que a família só pôde sair com US$ 100. Karikó e o marido, Béla Francia, venderam o carro no mercado negro. Karikó escondeu o dinheiro dentro do ursinho de pelúcia da filha do casal, Susan, para que os fiscais da fronteira não o encontrassem. Os relatos falam em cerca de US$ 1.200. A família viajou para os Estados Unidos com passagens só de ida. Na Filadélfia, Karikó começou a trabalhar na Temple University.

Na Temple University, Katalin Karikó trabalhava como pesquisadora de pós-doutorado no laboratório de Robert Suhadolnik. Em 1988, Karikó aceitou uma oferta de emprego em outro lugar, o que irritou Suhadolnik, contou Karikó depois. O jornalista Gregory Zuckerman descreveu a disputa no livro “A Shot to Save the World”, de 2021. A CNBC informou que, segundo Zuckerman, Suhadolnik tinha dito às autoridades de imigração que Karikó vivia ilegalmente no país. Karikó contratou um advogado para evitar a deportação, e, por causa da disputa judicial, o novo empregador retirou a oferta. A Wired relatou, com base no que a própria Karikó contou, que o chefe dela tentou fazê-la ser deportada. Karikó foi então para a Uniformed Services University of the Health Sciences, em Bethesda, Maryland.

A faculdade de medicina da Universidade da Pensilvânia (Penn) hoje se chama Perelman School of Medicine. Nas faculdades de medicina dos EUA, os pesquisadores fora do sistema de estabilidade costumam pagar suas pesquisas com verbas de financiamento. Pesquisadores sem verbas correm o risco de perder o espaço no laboratório. O cargo de Katalin Karikó na Penn não tinha estabilidade. O cardiologista Elliot Barnathan pagava o salário de Karikó com as próprias verbas, de modo que o emprego dependia desse dinheiro. Karikó e Barnathan tentaram usar o mRNA para fazer células produzirem novas proteínas. Na época, muitos cientistas não acreditavam que o mRNA pudesse virar remédio.

Por volta de 1990, o mRNA era uma molécula difícil de usar como remédio. O mRNA de laboratório era instável e difícil de levar para dentro das células. O mRNA de laboratório também causava fortes reações inflamatórias. Por isso, o entusiasmo científico pelos remédios de mRNA era limitado. Os financiadores recusaram muitos dos pedidos de financiamento de Katalin Karikó. Mais tarde, o Comitê Nobel destacou a dificuldade de Karikó em convencer os financiadores da importância do projeto. Na Penn, a falta de verbas enfraqueceu a posição de Karikó, porque o salário e o espaço de laboratório dela dependiam de dinheiro externo.

Nas universidades dos EUA, os cargos de pesquisa fora do sistema de estabilidade dependem de verbas de financiamento. Em 1995, Katalin Karikó não tinha verbas para o trabalho. A Penn deu a Karikó uma escolha: deixar a universidade ou aceitar um rebaixamento. Mais ou menos na mesma época, Karikó recebeu um diagnóstico de câncer. Um problema de visto também prendeu o marido dela, Béla Francia, na Hungria. Karikó aceitou o rebaixamento. O rebaixamento acabou com a chance de Karikó de se tornar professora titular. A decisão também permitiu que Karikó continuasse a pesquisa com mRNA.

Na Penn, um pesquisador sem verbas dependia de cientistas mais antigos para ter espaço de laboratório. Katalin Karikó trabalhava no laboratório do cardiologista Elliot Barnathan. Barnathan deixou a Penn para ir para uma empresa de biotecnologia. David Langer, residente de neurocirurgia, tinha trabalhado com Karikó no laboratório de Barnathan. Langer convenceu o chefe da neurocirurgia a receber Karikó no departamento. O departamento deu a Karikó um laboratório e um salário. Karikó e Langer então tentaram usar o mRNA para ajudar pacientes depois de cirurgias no cérebro. A ideia era fazer os vasos sanguíneos produzirem óxido nítrico, uma substância que dilata os vasos.

Drew Weissman é médico e imunologista. Em 1997, Weissman foi para a Penn depois de trabalhar nos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos EUA, no laboratório de Anthony Fauci. Weissman queria desenvolver uma vacina contra o HIV. Nos anos 1990, os cientistas ainda liam a maioria das revistas científicas em papel. Os pesquisadores liam artigos novos tirando cópias das revistas impressas na biblioteca ou no departamento. Katalin Karikó conheceu Weissman numa fotocopiadora do departamento, na Penn. O primeiro projeto conjunto dos dois usou o mRNA para levar parte do HIV a células do sistema imune.

As células dendríticas são células do sistema imune que vigiam a chegada de invasores e iniciam as respostas imunes. Elas são importantes para as vacinas. Katalin Karikó e Drew Weissman descobriram que as células dendríticas reconheciam o mRNA de laboratório como estranho. As células então liberavam moléculas sinalizadoras inflamatórias. O RNA de mamíferos, vindo de dentro das células, não provocava a mesma reação. Karikó tentou mudar outras partes estruturais do mRNA: o cap no início da molécula e a cauda no fim. Essas mudanças não acabaram com a inflamação. A inflamação indesejada era um dos principais obstáculos aos remédios de mRNA, escreveu mais tarde o Comitê Nobel.

O RNA é formado por quatro letras químicas, chamadas nucleosídeos. Nas células, algumas dessas letras são modificadas quimicamente. O RNA de células de mamíferos contém muitas letras modificadas, enquanto o mRNA de laboratório não contém nenhuma. O RNA transportador, ou tRNA, ajuda as células a produzir proteínas e tem muitas dessas letras modificadas. Katalin Karikó e Drew Weissman fizeram mRNA com letras modificadas, entre elas a pseudouridina, uma forma alterada da letra uridina. O mRNA modificado quase não causava inflamação. Karikó e Weissman também identificaram dois sensores imunes, os receptores do tipo Toll 7 e 8, que reagiam ao RNA não modificado.

Katalin Karikó e Drew Weissman enviaram o artigo primeiro para a revista Nature. A Nature devolveu o artigo sem mandá-lo para revisão. Karikó lembrou mais tarde que a resposta descrevia o trabalho como “incremental”. Karikó conta que precisou procurar a palavra no dicionário. Weissman conta que a Science e a Cell também se recusaram a avaliar o artigo. O artigo saiu na revista Immunity em agosto de 2005. O título incluía a expressão “the impact of nucleoside modification” (o impacto da modificação de nucleosídeos).

Depois que o artigo saiu na Immunity, Drew Weissman disse a Katalin Karikó que o telefone ia tocar com convites para palestras. Nada aconteceu, contam Karikó e Weissman. Weissman conta que os dois cientistas conversaram com farmacêuticas e investidores de capital de risco, mas ninguém se interessou. O artigo de 2005 mostrava que o mRNA modificado causava muito menos inflamação em células do sistema imune. Karikó e Weissman continuaram a trabalhar no método. Os dois cientistas se dedicaram a remover impurezas do mRNA.

Em geral, uma universidade é dona das patentes das descobertas feitas por seus funcionários. A Penn era dona das patentes do trabalho de Katalin Karikó e Drew Weissman com mRNA modificado. Em 2006, Karikó e Weissman fundaram uma empresa, a RNARx, para desenvolver o mRNA modificado como remédio. A RNARx pediu verba ao programa Small Business Technology Transfer dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) dos EUA. O programa financia pequenas empresas que fazem pesquisa em parceria com uma universidade. A RNARx propôs usar mRNA modificado para produzir eritropoetina em animais. A eritropoetina é um hormônio que aumenta o número de glóbulos vermelhos.

Um remédio de mRNA útil precisa fazer o corpo produzir proteína suficiente. O mRNA de laboratório não modificado produzia só pequenas quantidades. Em 2008, Katalin Karikó, Drew Weissman e colegas publicaram um estudo na revista Molecular Therapy. O estudo mostrou que o mRNA com pseudouridina produzia muito mais proteína que o mRNA comum. Os pesquisadores testaram o mRNA em células e em camundongos. O mRNA modificado também era mais estável e ativava menos o sistema imune. Mais tarde, o Comitê Nobel apontou esse aumento na produção de proteína como um passo decisivo rumo às vacinas de mRNA.

Susan Francia nasceu na Hungria. Francia chegou aos Estados Unidos com os pais aos dois anos. A mãe de Francia é a bioquímica Katalin Karikó. Francia estudou na Universidade da Pensilvânia e remou pela equipe da universidade. A prova do oito feminino nos Jogos Olímpicos de 2008 foi disputada numa raia de remo em Shunyi, perto de Pequim. Nos Jogos, Francia remou no oito feminino dos Estados Unidos. A equipe venceu a final e ganhou a medalha de ouro.

Uma licença dá a uma empresa o direito de usar uma invenção patenteada, em geral em troca de taxas e royalties. A Penn era dona das patentes do mRNA modificado, por isso a RNARx precisava de uma licença da Penn. Katalin Karikó e Drew Weissman não conseguiram a licença para a empresa deles, segundo os dois cientistas e o jornalista Gregory Zuckerman. A Penn deu uma licença exclusiva à mRNA RiboTherapeutics, uma empresa de Madison, em Wisconsin. A mRNA RiboTherapeutics então concedeu uma nova licença, chamada sublicença, a uma empresa associada, a Cellscript.

Derrick Rossi era biólogo de células-tronco na Universidade Harvard. Rossi queria transformar células adultas em células-tronco usando mRNA. O mRNA comum provocava uma resposta antiviral nas células. O laboratório de Rossi usou mRNA modificado, com base no trabalho de Katalin Karikó e Drew Weissman, para evitar essa resposta. Em 2010, Rossi, Kenneth Chien e Robert Langer fundaram uma empresa para desenvolver o método, com apoio da Flagship Ventures. A empresa recebeu o nome de Moderna. O nome é um jogo com as palavras “modified” (modificado) e “RNA”.

Em 21 de março de 2013, a AstraZeneca aceitou pagar à Moderna US$ 240 milhões adiantados para desenvolver remédios de mRNA. A Moderna podia receber outros US$ 180 milhões por três metas técnicas. Katalin Karikó conta que o acordo foi um dos motivos para ela deixar a pesquisa acadêmica. A Penn se recusou a devolver a Karikó o antigo cargo docente. Karikó conta que foi forçada a se aposentar da Penn. Karikó manteve um vínculo de professora afiliada na Penn e entrou na BioNTech, em Mainz, na Alemanha. Na época, a BioNTech trabalhava principalmente com tratamentos contra o câncer. Karikó começou na BioNTech como vice-presidente.

Em fevereiro de 2017, a revista Nature publicou um estudo sobre uma vacina contra o zika de Norbert Pardi, Drew Weissman e colegas. O estudo relatou que uma única dose baixa de mRNA modificado, envolto em nanopartículas de gordura, protegeu camundongos e macacos contra o vírus zika. Katalin Karikó apresentou Weissman a Uğur Şahin, presidente-executivo da BioNTech, contam os dois cientistas. A BioNTech passou então a financiar o laboratório de Weissman na Penn, e em 2018 a BioNTech e a Penn assinaram um acordo formal de pesquisa.

Uma sublicença repassa direitos que a própria empresa detém por meio de uma licença. A Cellscript sublicenciou as patentes do mRNA modificado para a Moderna a partir de 26 de junho de 2017. A Cellscript e a mRNA RiboTherapeutics concederam direitos à BioNTech a partir de 14 de julho de 2017. As duas sublicenças não eram exclusivas, então outras empresas também podiam obter direitos. Os acordos se tornaram públicos em documentos entregues à Comissão de Valores Mobiliários dos EUA (SEC). As sublicenças deram direitos que as duas empresas usaram três anos depois nas vacinas contra a Covid.

Em 11 de janeiro de 2020, o virologista Edward Holmes publicou o genoma do novo coronavírus no site Virological. Holmes, virologista da Universidade de Sydney, publicou o genoma em nome de um consórcio liderado por Zhang Yongzhen, da Universidade Fudan, em Xangai. Com o genoma, os fabricantes de vacinas podiam projetar um mRNA que codificasse uma proteína do vírus. O consórcio também depositou a sequência no GenBank, um banco público de dados genéticos.

Em 11 de março de 2020, o governo dos EUA proibiu a entrada da maioria dos viajantes estrangeiros que tinham passado pelo espaço Schengen, na Europa. A restrição entrou em vigor às 23h59 (horário da Costa Leste) de 13 de março. A proibição não valia para cidadãos americanos, residentes permanentes e seus familiares próximos. Em 13 de março, o presidente Donald Trump declarou emergência nacional por causa da Covid-19. Katalin Karikó trabalhara em Mainz durante anos, enquanto a família morava na Pensilvânia. Karikó conta que voltou aos Estados Unidos em 13 de março, dia do aniversário do marido.

A BioNTech era uma empresa sediada em Mainz, na Alemanha. A Pfizer era uma grande farmacêutica sediada em Nova York. Uğur Şahin, cofundador da BioNTech, era o presidente-executivo da empresa. A BioNTech tinha lançado no fim de janeiro o próprio programa de vacina contra a Covid, o Project Lightspeed. As duas empresas trabalhavam juntas em vacinas de mRNA contra a gripe desde 2018. Em 17 de março de 2020, as empresas assinaram uma carta de intenções, um primeiro acordo por escrito para trabalhar juntas na vacina, de codinome BNT162. O trabalho começou na hora, nos Estados Unidos e na Alemanha. Os termos financeiros ainda seriam negociados.

A Pfizer e a BioNTech testaram a vacina contra um placebo num grande estudo de fase 3. O estudo tinha cerca de 43.500 participantes. Katalin Karikó conta que Uğur Şahin, presidente-executivo da BioNTech, ligou para ela com os primeiros resultados no domingo, 8 de novembro de 2020. A vacina mostrou eficácia superior a 90% contra a Covid-19 na primeira análise, anunciada pelas empresas no dia seguinte. Karikó comemorou comendo Goobers, amendoins cobertos de chocolate.

A Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, ou MHRA, regula os medicamentos no Reino Unido. A MHRA analisou os dados do estudo em etapas, à medida que chegavam. O governo pediu à MHRA que avaliasse a vacina com base na Regulation 174 das Human Medicines Regulations. Essa norma permite o fornecimento temporário de um medicamento diante de uma necessidade de saúde pública. A vacina precisava ser armazenada a temperaturas muito baixas. O governo britânico descreveu o país como o primeiro do mundo ocidental a autorizar uma vacina contra a Covid. A Pfizer e a BioNTech chamaram a decisão de primeira autorização do mundo.

Margaret Keenan recebeu a injeção às 6h31 no University Hospital, em Coventry. Quem aplicou foi a enfermeira-chefe May Parsons. Keenan tinha 90 anos e faria 91 na semana seguinte. O dia marcou o início do programa de vacinação em massa do Reino Unido. A vacina da Pfizer-BioNTech não usa a pseudouridina propriamente dita. Ela usa uma letra modificada parecida, a N1-metilpseudouridina, que estudos posteriores mostraram funcionar ainda melhor. Os pesquisadores descrevem essa abordagem como continuação direta do trabalho de Katalin Karikó e Drew Weissman.

Katalin Karikó e Drew Weissman eram os dois cientistas por trás do mRNA modificado. Na sexta-feira, 18 de dezembro de 2020, os dois cientistas tomaram juntos a primeira dose da vacina da Pfizer-BioNTech na Penn. A Penn Medicine divulgou a notícia em 23 de dezembro. A Penn também divulgou vídeos e fotos dos dois cientistas recebendo as injeções. Na época, Karikó tinha um vínculo de professora afiliada na Penn e era vice-presidente sênior da BioNTech. Weissman era professor de doenças infecciosas na faculdade de medicina da Penn. No livro de memórias de 2023, Karikó lembrou uma explosão de aplausos no corredor.

A Assembleia Nobel do Instituto Karolinska, em Estocolmo, concede o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina. O telefonema chegou à casa de Katalin Karikó, perto da Filadélfia, antes das 4h da manhã, no horário local. Quem ligou foi Thomas Perlmann, secretário da Assembleia. O marido de Karikó, Béla Francia, atendeu e passou o telefone para Karikó. O Comitê Nobel não conseguia falar com Drew Weissman, então Karikó deu a Perlmann o número de Weissman. Karikó e Weissman então esperaram o anúncio público de Estocolmo. O prêmio reconheceu descobertas sobre mudanças nas letras químicas do mRNA. Essas mudanças tornaram possíveis vacinas de mRNA eficazes contra a Covid-19.

Em 10 de dezembro de 2023, o rei Carlos XVI Gustavo, da Suécia, entregou os Prêmios Nobel na Sala de Concertos de Estocolmo. Gunilla Karlsson Hedestam, presidente do Comitê Nobel de Fisiologia ou Medicina, apresentou Katalin Karikó e Drew Weissman. Karikó e Weissman receberam então os prêmios das mãos do rei. A Organização Mundial da Saúde informou que, até junho de 2023, mais de 13 bilhões de doses de vacina contra a Covid-19 tinham sido aplicadas no mundo. Essas doses incluíam vacinas de mRNA e vacinas de outros tipos.