Katalin Karikó: la científica degradada que ganó el Nobel

En 1985, Hungría tenía un Gobierno comunista. El Gobierno limitaba estrictamente el dinero que los ciudadanos podían sacar del país. Katalin Karikó ha contado que la familia solo pudo salir con 100 dólares. Karikó y su marido, Béla Francia, vendieron el coche en el mercado negro. Karikó escondió el dinero dentro del osito de peluche de su hija, Susan, para que los agentes de la frontera no lo encontraran. Según los relatos, la suma rondaba los 1200 dólares. La familia viajó a Estados Unidos con billetes de solo ida. En Filadelfia, Karikó empezó a trabajar en la Universidad de Temple.

En la Universidad de Temple, Katalin Karikó trabajaba como investigadora posdoctoral en el laboratorio de Robert Suhadolnik. En 1988, Karikó aceptó una oferta de trabajo en otro sitio, lo que molestó a Suhadolnik, como contó después Karikó. El periodista Gregory Zuckerman describió el conflicto en su libro de 2021 «A Shot to Save the World». CNBC informó de que, según Zuckerman, Suhadolnik había dicho a las autoridades de inmigración que Karikó vivía en el país de forma ilegal. Karikó contrató a un abogado para evitar la deportación, y por la batalla legal el nuevo empleador retiró su oferta. Wired contó, a partir del relato de la propia Karikó, que su jefe intentó que la deportaran. Karikó se fue entonces a la Uniformed Services University of the Health Sciences, en Bethesda (Maryland).

La facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania (Penn) se llama hoy Perelman School of Medicine. En las facultades de Medicina de EE. UU., los investigadores que no tienen plaza fija suelen pagar su investigación con becas y subvenciones. Los investigadores sin financiación corren el riesgo de perder su espacio de laboratorio. El puesto de Katalin Karikó en Penn no tenía plaza fija. El cardiólogo Elliot Barnathan pagaba el sueldo de Karikó con sus propias becas, así que el empleo dependía de ese dinero. Karikó y Barnathan intentaron usar el ARNm para que las células fabricaran proteínas nuevas. En aquella época, muchos científicos no creían que el ARNm pudiera convertirse en un medicamento.

Hacia 1990, el ARNm era una molécula difícil de usar como medicamento. El ARNm de laboratorio era inestable y difícil de introducir en las células. El ARNm de laboratorio también provocaba fuertes reacciones inflamatorias. Por eso, el entusiasmo científico por los medicamentos de ARNm era escaso. Los financiadores rechazaron muchas de las solicitudes de Katalin Karikó. El Comité Nobel señaló después lo difícil que fue para Karikó convencer a los financiadores de la importancia del proyecto. En Penn, la falta de financiación debilitó la posición de Karikó, porque su sueldo y su espacio de laboratorio dependían de dinero externo.

En las universidades de EE. UU., los puestos de investigación sin plaza fija dependen de la financiación. En 1995, Katalin Karikó no tenía financiación para su trabajo. Penn le dio a Karikó a elegir: dejar la universidad o aceptar una degradación. Por las mismas fechas, a Karikó le diagnosticaron un cáncer. Un problema de visado retuvo además a su marido, Béla Francia, en Hungría. Karikó aceptó la degradación. La degradación acabó con las posibilidades de Karikó de llegar a catedrática. La decisión también permitió a Karikó seguir con su investigación sobre el ARNm.

En Penn, un investigador sin financiación dependía de científicos veteranos para tener espacio de laboratorio. Katalin Karikó había trabajado en el laboratorio del cardiólogo Elliot Barnathan. Después, Barnathan dejó Penn por una empresa de biotecnología. David Langer, residente de neurocirugía, había trabajado con Karikó en el laboratorio de Barnathan. Langer convenció al jefe de Neurocirugía para que acogiera a Karikó en el departamento. El departamento le dio a Karikó un laboratorio y un sueldo. Karikó y Langer intentaron entonces usar el ARNm para ayudar a pacientes tras una operación cerebral. La idea era que los vasos sanguíneos produjeran óxido nítrico, una sustancia que los dilata.

Drew Weissman es médico e inmunólogo. En 1997, Weissman llegó a Penn desde los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU., donde había trabajado en el laboratorio de Anthony Fauci. Weissman quería desarrollar una vacuna contra el VIH. En los años noventa, los científicos aún leían la mayoría de las revistas en papel. Los investigadores leían los artículos nuevos fotocopiándolos de las revistas impresas de la biblioteca o del departamento. Katalin Karikó conoció a Weissman ante una fotocopiadora del departamento en Penn. Su primer proyecto conjunto usó el ARNm para llevar una parte del VIH a células inmunitarias.

Las células dendríticas son células inmunitarias que vigilan la llegada de invasores y ponen en marcha las respuestas inmunitarias. Son importantes para las vacunas. Katalin Karikó y Drew Weissman descubrieron que las células dendríticas reconocían el ARNm de laboratorio como algo extraño. Las células liberaban entonces moléculas de señalización inflamatorias. El ARN de mamífero procedente del interior de las células no provocaba la misma reacción. Karikó intentó cambiar otras partes estructurales del ARNm: la caperuza al principio de la molécula y la cola al final. Esos cambios no frenaron la inflamación. La inflamación no deseada era uno de los principales obstáculos para los medicamentos de ARNm, escribió después el Comité Nobel.

El ARN está formado por cuatro letras químicas, llamadas nucleósidos. En las células, algunas de esas letras están modificadas químicamente. El ARN de las células de mamífero contiene muchas letras modificadas, mientras que el ARNm de laboratorio no contiene ninguna. El ARN de transferencia, o ARNt, ayuda a las células a fabricar proteínas y tiene muchas de esas letras modificadas. Katalin Karikó y Drew Weissman fabricaron ARNm con letras modificadas, entre ellas la pseudouridina, una forma alterada de la letra uridina. El ARNm modificado casi no causaba inflamación. Karikó y Weissman identificaron también dos sensores inmunitarios, los receptores de tipo Toll 7 y 8, que reaccionaban al ARN sin modificar.

Katalin Karikó y Drew Weissman enviaron primero su artículo a la revista Nature. Nature lo devolvió sin enviarlo a revisión. Karikó recordó después que la respuesta calificaba el trabajo de «incremental». Karikó ha contado que tuvo que buscar la palabra en el diccionario. Weissman ha contado que Science y Cell también se negaron a revisar el artículo. El artículo se publicó en la revista Immunity en agosto de 2005. El título incluía la expresión «the impact of nucleoside modification» (el impacto de la modificación de nucleósidos).

Tras la publicación del artículo en Immunity, Drew Weissman le dijo a Katalin Karikó que el teléfono sonaría con invitaciones para dar charlas. No pasó nada, han contado Karikó y Weissman. Según Weissman, los dos científicos hablaron con farmacéuticas y con inversores de capital riesgo, pero a nadie le interesó. El artículo de 2005 demostraba que el ARNm modificado causaba mucha menos inflamación en las células inmunitarias. Karikó y Weissman siguieron trabajando en el método. Los dos científicos se dedicaron a eliminar impurezas de su ARNm.

Normalmente, una universidad es dueña de las patentes de los descubrimientos de su personal. Penn era dueña de las patentes del trabajo de Katalin Karikó y Drew Weissman con ARNm modificado. En 2006, Karikó y Weissman fundaron una empresa, RNARx, para desarrollar el ARNm modificado como medicamento. RNARx solicitó una ayuda del programa Small Business Technology Transfer de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. El programa financia a pequeñas empresas que investigan en colaboración con una universidad. RNARx propuso usar ARNm modificado para producir eritropoyetina en animales. La eritropoyetina es una hormona que aumenta el número de glóbulos rojos.

Un medicamento de ARNm útil debe hacer que el cuerpo produzca suficiente proteína. El ARNm de laboratorio sin modificar producía solo pequeñas cantidades. En 2008, Katalin Karikó, Drew Weissman y sus colegas publicaron un estudio en la revista Molecular Therapy. El estudio demostró que el ARNm con pseudouridina producía mucha más proteína que el ARNm normal. Los investigadores probaron el ARNm en células y en ratones. El ARNm modificado era además más estable y activaba menos el sistema inmunitario. El Comité Nobel señaló después este aumento de la producción de proteínas como un paso clave hacia las vacunas de ARNm.

Susan Francia nació en Hungría. Francia llegó a Estados Unidos con sus padres a los dos años. La madre de Francia es la bioquímica Katalin Karikó. Francia estudió en la Universidad de Pensilvania y remó en el equipo de la universidad. La regata del ocho femenino de los Juegos Olímpicos de 2008 se disputó en un canal de remo de Shunyi, cerca de Pekín. En los Juegos, Francia remó en el ocho femenino de Estados Unidos. La tripulación ganó la final y la medalla de oro.

Una licencia da a una empresa el derecho a usar un invento patentado, normalmente a cambio de tasas y regalías. Penn era dueña de las patentes del ARNm modificado, así que RNARx necesitaba una licencia de Penn. Katalin Karikó y Drew Weissman no consiguieron la licencia para su empresa, según los dos científicos y el periodista Gregory Zuckerman. Penn concedió una licencia exclusiva a mRNA RiboTherapeutics, una empresa de Madison (Wisconsin). Después, mRNA RiboTherapeutics concedió una nueva licencia, llamada sublicencia, a una empresa asociada, Cellscript.

Derrick Rossi era biólogo especializado en células madre en la Universidad de Harvard. Rossi quería convertir células adultas en células madre usando ARNm. El ARNm normal provocaba una respuesta antiviral en las células. El laboratorio de Rossi usó ARNm modificado, a partir del trabajo de Katalin Karikó y Drew Weissman, para evitar esa respuesta. En 2010, Rossi, Kenneth Chien y Robert Langer fundaron una empresa para desarrollar el método, con el apoyo de Flagship Ventures. La empresa se llamó Moderna. El nombre es un juego con las palabras «modified» (modificado) y «RNA» (ARN).

El 21 de marzo de 2013, AstraZeneca acordó pagar a Moderna 240 millones de dólares por adelantado para desarrollar medicamentos de ARNm. Moderna podía ganar otros 180 millones por tres hitos técnicos. Katalin Karikó ha contado que el acuerdo fue uno de los motivos por los que dejó la investigación universitaria. Penn se negó a devolver a Karikó su antiguo puesto docente. Karikó ha contado que la obligaron a jubilarse de Penn. Karikó conservó en Penn un título de profesora adjunta sin plaza y se incorporó a BioNTech, en Maguncia (Alemania). BioNTech se dedicaba entonces sobre todo a tratamientos contra el cáncer. Karikó empezó en BioNTech como vicepresidenta.

En febrero de 2017, la revista Nature publicó un estudio sobre una vacuna contra el zika de Norbert Pardi, Drew Weissman y sus colegas. El estudio informó de que una sola dosis baja de ARNm modificado, envuelto en nanopartículas de grasa, protegía a ratones y monos contra el virus del Zika. Katalin Karikó presentó a Weissman a Uğur Şahin, consejero delegado de BioNTech, según han contado los dos científicos. BioNTech empezó entonces a financiar el laboratorio de Weissman en Penn, y en 2018 BioNTech y Penn firmaron un acuerdo formal de investigación.

Una sublicencia transmite derechos que la propia empresa tiene en virtud de una licencia. Cellscript sublicenció las patentes del ARNm modificado a Moderna con efecto desde el 26 de junio de 2017. Cellscript y mRNA RiboTherapeutics concedieron derechos a BioNTech con efecto desde el 14 de julio de 2017. Las dos sublicencias eran no exclusivas, así que otras empresas también podían obtener derechos. Los acuerdos se hicieron públicos en documentos presentados ante la Comisión de Bolsa y Valores de EE. UU. (SEC). Las sublicencias dieron derechos que ambas empresas usaron tres años después en sus vacunas contra la covid.

El 11 de enero de 2020, el virólogo Edward Holmes publicó el genoma del nuevo coronavirus en la web Virological. Holmes, virólogo de la Universidad de Sídney, lo publicó en nombre de un consorcio dirigido por Zhang Yongzhen, de la Universidad Fudan de Shanghái. Con el genoma, los fabricantes de vacunas podían diseñar un ARNm que codificara una proteína del virus. El consorcio depositó también la secuencia en GenBank, una base de datos genéticos pública.

El 11 de marzo de 2020, el Gobierno de EE. UU. prohibió la entrada a la mayoría de los viajeros extranjeros que habían estado en el espacio Schengen europeo. La restricción entró en vigor a las 23:59, hora del Este, del 13 de marzo. La prohibición no afectaba a los ciudadanos estadounidenses, a los residentes permanentes ni a sus familiares cercanos. El 13 de marzo, el presidente Donald Trump declaró la emergencia nacional por la covid-19. Katalin Karikó llevaba años trabajando en Maguncia mientras su familia vivía en Pensilvania. Karikó ha contado que volvió a Estados Unidos el 13 de marzo, el día del cumpleaños de su marido.

BioNTech era una empresa con sede en Maguncia (Alemania). Pfizer era una gran farmacéutica con sede en Nueva York. Uğur Şahin, cofundador de BioNTech, era su consejero delegado. BioNTech había puesto en marcha a finales de enero su propio programa de vacuna contra la covid, Project Lightspeed. Las dos empresas colaboraban desde 2018 en vacunas de ARNm contra la gripe. El 17 de marzo de 2020, las empresas firmaron una carta de intenciones, un primer acuerdo por escrito para colaborar en la vacuna, con el nombre en clave BNT162. El trabajo empezó de inmediato, en Estados Unidos y en Alemania. Las condiciones económicas estaban aún por acordar.

Pfizer y BioNTech compararon la vacuna con un placebo en un gran ensayo de fase 3. El ensayo había reclutado a unos 43 500 participantes. Katalin Karikó ha contado que Uğur Şahin, consejero delegado de BioNTech, la llamó con los primeros resultados el domingo 8 de noviembre de 2020. La vacuna mostró una eficacia superior al 90 % contra la covid-19 en el primer análisis, que las empresas anunciaron al día siguiente. Karikó lo celebró comiendo Goobers, cacahuetes cubiertos de chocolate.

La Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, o MHRA, regula los medicamentos en el Reino Unido. La MHRA revisó los datos del ensayo por etapas, a medida que llegaban. El Gobierno pidió a la MHRA que evaluara la vacuna conforme a la Regulation 174 de las Human Medicines Regulations. Esa norma permite el suministro temporal de un medicamento ante una necesidad de salud pública. La vacuna debía conservarse a temperaturas muy bajas. El Gobierno británico presentó al país como el primero del mundo occidental en autorizar una vacuna contra la covid. Pfizer y BioNTech calificaron la decisión como la primera autorización del mundo.

Margaret Keenan recibió la inyección a las 6:31 en el University Hospital de Coventry. Se la puso la enfermera jefa May Parsons. Keenan tenía 90 años y cumplía 91 la semana siguiente. Ese día empezó el programa de vacunación masiva del Reino Unido. La vacuna de Pfizer-BioNTech no usa la pseudouridina como tal. Usa una letra modificada emparentada, la N1-metilpseudouridina, que estudios posteriores mostraron que funcionaba aún mejor. Los investigadores describen este enfoque como una continuación directa del trabajo de Katalin Karikó y Drew Weissman.

Katalin Karikó y Drew Weissman eran los dos científicos que estaban detrás del ARNm modificado. El viernes 18 de diciembre de 2020, los dos científicos recibieron juntos su primera dosis de la vacuna de Pfizer-BioNTech en Penn. Penn Medicine publicó la noticia el 23 de diciembre. Penn difundió también vídeos y fotos de los dos científicos mientras recibían las inyecciones. En aquel momento, Karikó tenía un puesto de profesora adjunta en Penn y era vicepresidenta sénior de BioNTech. Weissman era catedrático de Enfermedades Infecciosas en la facultad de Medicina de Penn. En sus memorias de 2023, Karikó recordó una ovación atronadora en el pasillo.

La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska, en Estocolmo, concede el Premio Nobel de Fisiología o Medicina. La llamada llegó a casa de Katalin Karikó, cerca de Filadelfia, antes de las 4 de la madrugada, hora local. Quien llamaba era Thomas Perlmann, secretario de la Asamblea. El marido de Karikó, Béla Francia, contestó y le pasó el teléfono a Karikó. El Comité Nobel no lograba localizar a Drew Weissman, así que Karikó le dio a Perlmann el número de Weissman. Karikó y Weissman esperaron después el anuncio público desde Estocolmo. El premio reconoció descubrimientos sobre cambios en las letras químicas del ARNm. Esos cambios hicieron posibles vacunas de ARNm eficaces contra la covid-19.

El 10 de diciembre de 2023, el rey Carlos XVI Gustavo de Suecia entregó los Premios Nobel en la Sala de Conciertos de Estocolmo. Gunilla Karlsson Hedestam, presidenta del Comité Nobel de Fisiología o Medicina, presentó a Katalin Karikó y Drew Weissman. Karikó y Weissman recibieron después sus premios de manos del rey. La Organización Mundial de la Salud informó de que, hasta junio de 2023, se habían administrado en el mundo más de 13 000 millones de dosis de vacunas contra la covid-19. Esas dosis incluían vacunas de ARNm y vacunas de otros tipos.