Katalin Karikó: Die degradierte Forscherin, die den Nobelpreis gewann

1985 hatte Ungarn eine kommunistische Regierung. Die Regierung begrenzte streng, wie viel Geld Bürgerinnen und Bürger ins Ausland mitnehmen durften. Katalin Karikó zufolge durfte die Familie nur mit 100 Dollar ausreisen. Karikó und ihr Mann, Béla Francia, verkauften ihr Auto auf dem Schwarzmarkt. Karikó versteckte das Geld im Teddybären ihrer Tochter Susan, damit die Grenzbeamten es nicht fanden. Berichten zufolge waren es etwa 1200 Dollar. Die Familie reiste mit einfachen Tickets in die USA. In Philadelphia begann Karikó an der Temple University zu arbeiten.

An der Temple University arbeitete Katalin Karikó als Postdoktorandin im Labor von Robert Suhadolnik. 1988 nahm Karikó ein Stellenangebot anderswo an, was Suhadolnik verärgerte, wie Karikó später erzählte. Der Journalist Gregory Zuckerman beschrieb den Streit in seinem Buch „A Shot to Save the World“ von 2021. CNBC berichtete, laut Zuckerman habe Suhadolnik den Einwanderungsbehörden erklärt, Karikó lebe illegal im Land. Karikó nahm sich einen Anwalt gegen die Abschiebung, und wegen des Rechtsstreits zog der neue Arbeitgeber sein Angebot zurück. Wired berichtete nach Karikós eigener Darstellung, ihr Chef habe versucht, sie abschieben zu lassen. Karikó wechselte daraufhin an die Uniformed Services University of the Health Sciences in Bethesda, Maryland.

Die medizinische Fakultät der University of Pennsylvania (Penn) heißt heute Perelman School of Medicine. An medizinischen Fakultäten in den USA finanzieren Forschende ohne Aussicht auf eine feste Professur ihre Arbeit meist über Fördermittel. Wer keine Fördermittel hat, riskiert, seine Laborfläche zu verlieren. Katalin Karikós Stelle an der Penn war keine Festanstellung. Der Kardiologe Elliot Barnathan bezahlte Karikós Gehalt aus seinen eigenen Fördermitteln, die Stelle hing also an diesem Geld. Karikó und Barnathan versuchten, Zellen mithilfe von mRNA neue Proteine herstellen zu lassen. Damals glaubten viele Fachleute nicht, dass aus mRNA ein Medikament werden könnte.

Um 1990 war mRNA als Medikament schwer zu nutzen. Labor-mRNA war instabil und ließ sich nur schwer in Zellen bringen. Labor-mRNA löste außerdem starke Entzündungsreaktionen aus. Die Begeisterung der Forschung für mRNA-Medikamente hielt sich daher in Grenzen. Geldgeber lehnten viele Förderanträge von Katalin Karikó ab. Das Nobelkomitee hob später hervor, wie schwer es Karikó fiel, Geldgeber von der Bedeutung des Projekts zu überzeugen. An der Penn schwächte der Mangel an Fördermitteln Karikós Position, denn ihr Gehalt und ihre Laborfläche hingen von externem Geld ab.

An US-Universitäten hängen Forschungsstellen ohne Aussicht auf eine feste Professur von Fördermitteln ab. 1995 hatte Katalin Karikó keine Fördermittel für ihre Arbeit. Die Penn stellte Karikó vor die Wahl: die Universität verlassen oder eine Degradierung hinnehmen. Etwa zur selben Zeit erhielt Karikó eine Krebsdiagnose. Ein Visumproblem hielt außerdem ihren Mann, Béla Francia, in Ungarn fest. Karikó nahm die Degradierung hin. Die Degradierung beendete Karikós Chance auf eine ordentliche Professur. Die Entscheidung ermöglichte es Karikó aber auch, ihre mRNA-Forschung fortzusetzen.

An der Penn war man ohne Fördermittel für Laborfläche auf erfahrene Forschende angewiesen. Katalin Karikó hatte im Labor des Kardiologen Elliot Barnathan gearbeitet. Barnathan wechselte dann von der Penn zu einer Biotechnologiefirma. David Langer, Assistenzarzt in der Neurochirurgie, hatte mit Karikó in Barnathans Labor gearbeitet. Langer überredete den Leiter der Neurochirurgie, Karikó in die Abteilung aufzunehmen. Die Abteilung gab Karikó ein Labor und ein Gehalt. Karikó und Langer versuchten dann, Patientinnen und Patienten nach Hirnoperationen mit mRNA zu helfen. Die Idee war, Blutgefäße Stickstoffmonoxid herstellen zu lassen, eine Substanz, die Gefäße erweitert.

Drew Weissman ist Arzt und Immunologe. 1997 wechselte Weissman von den US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH), wo er im Labor von Anthony Fauci gearbeitet hatte, an die Penn. Weissman wollte einen Impfstoff gegen HIV entwickeln. In den 1990er-Jahren lasen Forschende die meisten Fachzeitschriften noch auf Papier. Neue Artikel lasen sie, indem sie sie aus den gedruckten Zeitschriften in der Bibliothek oder im Institut kopierten. Katalin Karikó lernte Weissman an einem Kopierer des Instituts an der Penn kennen. Ihr erstes gemeinsames Projekt nutzte mRNA, um einen Teil von HIV in Immunzellen zu bringen.

Dendritische Zellen sind Immunzellen, die nach Eindringlingen Ausschau halten und Immunantworten auslösen. Sie sind für Impfstoffe wichtig. Katalin Karikó und Drew Weissman fanden heraus, dass dendritische Zellen Labor-mRNA als fremd erkannten. Die Zellen schütteten dann entzündliche Signalmoleküle aus. RNA aus dem Inneren von Säugetierzellen löste diese Reaktion nicht aus. Karikó versuchte, andere Bauteile der mRNA zu verändern: die Kappe am Anfang des Moleküls und den Schwanz am Ende. Diese Änderungen stoppten die Entzündung nicht. Unerwünschte Entzündungen waren eine der größten Hürden für mRNA-Medikamente, schrieb das Nobelkomitee später.

RNA besteht aus vier chemischen Buchstaben, den Nukleosiden. In Zellen sind einige dieser Buchstaben chemisch verändert. RNA aus Säugetierzellen enthält viele veränderte Buchstaben, Labor-mRNA dagegen keine. Transfer-RNA, kurz tRNA, hilft Zellen beim Aufbau von Proteinen und enthält viele solcher veränderter Buchstaben. Katalin Karikó und Drew Weissman stellten mRNA mit veränderten Buchstaben her, darunter Pseudouridin, eine abgewandelte Form des Buchstabens Uridin. Die modifizierte mRNA löste kaum noch Entzündungen aus. Karikó und Weissman identifizierten außerdem zwei Immunsensoren, die Toll-like-Rezeptoren 7 und 8, die auf die unmodifizierte RNA reagierten.

Katalin Karikó und Drew Weissman schickten ihre Studie zuerst an die Zeitschrift Nature. Nature schickte sie zurück, ohne sie begutachten zu lassen. Karikó erinnerte sich später, dass die Antwort die Arbeit als „inkrementell“ bezeichnete. Karikó sagt, sie habe das Wort im Wörterbuch nachschlagen müssen. Laut Weissman lehnten auch Science und Cell eine Begutachtung ab. Die Studie erschien im August 2005 in der Zeitschrift Immunity. Der Titel enthielt die Formulierung „the impact of nucleoside modification“ (der Einfluss der Nukleosidmodifikation).

Nachdem die Studie in Immunity erschienen war, sagte Drew Weissman zu Katalin Karikó, das Telefon werde mit Einladungen zu Vorträgen klingeln. Nichts geschah, berichten Karikó und Weissman. Laut Weissman sprachen die beiden mit Pharmafirmen und Risikokapitalgebern, doch niemand interessierte sich dafür. Die Studie von 2005 zeigte, dass modifizierte mRNA in Immunzellen viel weniger Entzündungen auslöste. Karikó und Weissman arbeiteten weiter an der Methode. Die beiden versuchten, Verunreinigungen aus ihrer mRNA zu entfernen.

Eine Universität besitzt in der Regel die Patente auf Entdeckungen ihrer Beschäftigten. Die Penn besaß die Patente auf die Arbeit von Katalin Karikó und Drew Weissman zu modifizierter mRNA. 2006 gründeten Karikó und Weissman eine Firma, RNARx, um modifizierte mRNA als Medikament zu entwickeln. RNARx beantragte Fördergeld aus dem Programm Small Business Technology Transfer der US-amerikanischen National Institutes of Health (NIH). Das Programm fördert kleine Firmen, die gemeinsam mit einer Universität forschen. RNARx schlug vor, mit modifizierter mRNA in Tieren Erythropoetin herzustellen. Erythropoetin ist ein Hormon, das die Zahl der roten Blutkörperchen erhöht.

Ein brauchbares mRNA-Medikament muss den Körper dazu bringen, genug Protein herzustellen. Unmodifizierte Labor-mRNA erzeugte nur geringe Mengen. 2008 veröffentlichten Katalin Karikó, Drew Weissman und Kollegen eine Studie in der Zeitschrift Molecular Therapy. Die Studie zeigte, dass mRNA mit Pseudouridin viel mehr Protein erzeugte als gewöhnliche mRNA. Die Forschenden testeten die mRNA in Zellen und an Mäusen. Die modifizierte mRNA war außerdem stabiler und aktivierte das Immunsystem weniger. Das Nobelkomitee nannte diese höhere Proteinproduktion später einen entscheidenden Schritt auf dem Weg zu mRNA-Impfstoffen.

Susan Francia wurde in Ungarn geboren. Francia kam mit zwei Jahren mit ihren Eltern in die USA. Francias Mutter ist die Biochemikerin Katalin Karikó. Francia studierte an der University of Pennsylvania und ruderte für das Uni-Team. Das Rennen im Frauen-Achter bei den Olympischen Spielen 2008 fand auf einer Regattastrecke in Shunyi bei Peking statt. Bei den Spielen ruderte Francia im Frauen-Achter der USA. Die Crew gewann das Finale und die Goldmedaille.

Eine Lizenz gibt einer Firma das Recht, eine patentierte Erfindung zu nutzen, meist gegen Gebühren und Lizenzzahlungen. Die Penn besaß die Patente auf modifizierte mRNA, deshalb brauchte RNARx eine Lizenz von der Penn. Katalin Karikó und Drew Weissman bekamen die Lizenz für ihre Firma nicht, wie beide Forschende und der Journalist Gregory Zuckerman berichten. Die Penn vergab eine exklusive Lizenz an mRNA RiboTherapeutics, eine Firma in Madison, Wisconsin. mRNA RiboTherapeutics vergab danach eine weitere Lizenz, eine sogenannte Unterlizenz, an ein verbundenes Unternehmen, Cellscript.

Derrick Rossi war Stammzellbiologe an der Harvard University. Rossi wollte erwachsene Zellen mithilfe von mRNA in Stammzellen umwandeln. Gewöhnliche mRNA löste in den Zellen eine antivirale Reaktion aus. Rossis Labor nutzte modifizierte mRNA nach der Arbeit von Katalin Karikó und Drew Weissman, um diese Reaktion zu vermeiden. 2010 gründeten Rossi, Kenneth Chien und Robert Langer mit Unterstützung von Flagship Ventures eine Firma, um die Methode zu entwickeln. Die Firma erhielt den Namen Moderna. Der Name ist ein Wortspiel aus „modified“ (modifiziert) und „RNA“.

Am 21. März 2013 sagte AstraZeneca zu, Moderna vorab 240 Millionen Dollar für die Entwicklung von mRNA-Medikamenten zu zahlen. Für drei technische Meilensteine konnte Moderna weitere 180 Millionen Dollar erhalten. Katalin Karikó sagt, der Deal sei ein Grund gewesen, warum sie die Forschung an der Universität verließ. Die Penn weigerte sich, Karikó wieder auf ihre frühere Fakultätsstelle zu setzen. Karikó sagt, sie sei an der Penn in den Ruhestand gedrängt worden. Karikó behielt an der Penn einen Titel als nebenamtliche Professorin und ging zu BioNTech nach Mainz. BioNTech arbeitete damals vor allem an Krebstherapien. Karikó begann bei BioNTech als Vizepräsidentin.

Im Februar 2017 veröffentlichte die Zeitschrift Nature eine Studie zu einem Zika-Impfstoff von Norbert Pardi, Drew Weissman und Kollegen. Laut der Studie schützte eine einzige niedrige Dosis modifizierter mRNA, verpackt in Lipid-Nanopartikel, Mäuse und Affen vor dem Zika-Virus. Katalin Karikó stellte Weissman dem BioNTech-Chef Uğur Şahin vor, berichten die beiden. BioNTech begann daraufhin, Weissmans Labor an der Penn zu finanzieren, und 2018 unterzeichneten BioNTech und die Penn eine formelle Forschungsvereinbarung.

Eine Unterlizenz gibt Rechte weiter, die eine Firma selbst aus einer Lizenz hält. Cellscript vergab mit Wirkung vom 26. Juni 2017 eine Unterlizenz an den Patenten zu modifizierter mRNA an Moderna. Cellscript und mRNA RiboTherapeutics räumten BioNTech mit Wirkung vom 14. Juli 2017 Rechte ein. Beide Unterlizenzen waren nicht exklusiv, auch andere Firmen konnten also Rechte erwerben. Die Vereinbarungen wurden durch Unterlagen bei der US-Börsenaufsicht SEC öffentlich. Die Unterlizenzen gaben beiden Firmen Rechte, die sie drei Jahre später für ihre Corona-Impfstoffe nutzten.

Am 11. Januar 2020 stellte der Virologe Edward Holmes das Genom des neuen Coronavirus auf die Website Virological. Holmes, Virologe an der University of Sydney, veröffentlichte es für ein Konsortium unter der Leitung von Zhang Yongzhen von der Fudan-Universität in Shanghai. Mit dem Genom konnten Impfstoffhersteller eine mRNA entwerfen, die ein Virusprotein codierte. Das Konsortium hinterlegte die Sequenz auch in GenBank, einer öffentlichen Gendatenbank.

Am 11. März 2020 verhängte die US-Regierung ein Einreiseverbot für die meisten ausländischen Reisenden, die sich im europäischen Schengen-Raum aufgehalten hatten. Die Regelung trat am 13. März um 23.59 Uhr Ostküstenzeit in Kraft. Das Verbot galt nicht für US-Staatsangehörige, Personen mit dauerhaftem Aufenthaltsrecht und deren enge Angehörige. Am 13. März rief Präsident Donald Trump wegen Covid-19 den nationalen Notstand aus. Katalin Karikó hatte jahrelang in Mainz gearbeitet, während ihre Familie in Pennsylvania lebte. Karikó sagt, sie sei am 13. März, dem Geburtstag ihres Mannes, in die USA zurückgekehrt.

BioNTech war eine Firma mit Sitz in Mainz. Pfizer war ein großer Pharmakonzern mit Sitz in New York. Uğur Şahin, Mitgründer von BioNTech, war Vorstandschef der Firma. BioNTech hatte Ende Januar ein eigenes Corona-Impfstoffprogramm gestartet, Project Lightspeed. Die beiden Firmen arbeiteten seit 2018 gemeinsam an mRNA-Grippeimpfstoffen. Am 17. März 2020 unterzeichneten die Firmen eine Absichtserklärung, eine erste schriftliche Vereinbarung zur Zusammenarbeit am Impfstoff mit dem Codenamen BNT162. Die Arbeit begann sofort, in den USA und in Deutschland. Die finanziellen Bedingungen waren noch offen.

Pfizer und BioNTech testeten den Impfstoff in einer großen Phase-3-Studie gegen ein Placebo. An der Studie nahmen rund 43.500 Personen teil. Katalin Karikó sagt, BioNTech-Chef Uğur Şahin habe sie am Sonntag, dem 8. November 2020, mit den ersten Ergebnissen angerufen. Der Impfstoff zeigte in der ersten Auswertung eine Wirksamkeit von mehr als 90 Prozent gegen Covid-19; die Firmen gaben das am nächsten Tag bekannt. Karikó feierte mit Goobers, schokolierten Erdnüssen.

Die Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, kurz MHRA, ist die Arzneimittelbehörde des Vereinigten Königreichs. Die MHRA prüfte die Studiendaten schrittweise, sobald sie eintrafen. Die Regierung bat die MHRA, den Impfstoff nach Regulation 174 der Human Medicines Regulations zu bewerten. Diese Vorschrift erlaubt die befristete Abgabe eines Arzneimittels, wenn die öffentliche Gesundheit es erfordert. Der Impfstoff musste bei sehr tiefen Temperaturen gelagert werden. Die britische Regierung bezeichnete das Land als erstes in der westlichen Welt, das einen Corona-Impfstoff genehmigte. Pfizer und BioNTech nannten die Entscheidung die weltweit erste Genehmigung.

Margaret Keenan erhielt die Impfung um 6.31 Uhr im University Hospital in Coventry. Die leitende Krankenschwester May Parsons setzte die Spritze. Keenan war 90 und wurde in der Woche darauf 91. Mit diesem Tag begann die britische Massenimpfkampagne. Der Impfstoff von Pfizer-BioNTech enthält nicht Pseudouridin selbst. Er nutzt einen verwandten veränderten Buchstaben, N1-Methylpseudouridin, der sich in späteren Studien als noch wirksamer erwies. Forschende beschreiben diesen Ansatz als direkte Weiterentwicklung der Arbeit von Katalin Karikó und Drew Weissman.

Katalin Karikó und Drew Weissman waren die beiden Forschenden hinter der modifizierten mRNA. Am Freitag, dem 18. Dezember 2020, erhielten die beiden an der Penn gemeinsam ihre erste Dosis des Impfstoffs von Pfizer-BioNTech. Penn Medicine veröffentlichte die Nachricht am 23. Dezember. Die Penn veröffentlichte auch Videos und Fotos der beiden bei der Impfung. Karikó hatte damals eine nebenamtliche Stelle an der Penn und war leitende Vizepräsidentin bei BioNTech. Weissman war Professor für Infektionskrankheiten an der medizinischen Fakultät der Penn. In ihren Memoiren von 2023 erinnerte sich Karikó an tosenden Jubel auf dem Flur.

Die Nobelversammlung am Karolinska-Institut in Stockholm vergibt den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Der Anruf erreichte das Haus von Katalin Karikó bei Philadelphia vor 4 Uhr morgens Ortszeit. Am Apparat war Thomas Perlmann, der Sekretär der Versammlung. Karikós Mann, Béla Francia, nahm ab und reichte das Telefon an Karikó weiter. Das Nobelkomitee erreichte Drew Weissman nicht, also gab Karikó Perlmann Weissmans Nummer. Karikó und Weissman warteten dann auf die öffentliche Bekanntgabe aus Stockholm. Der Preis würdigte Entdeckungen über Veränderungen an den chemischen Buchstaben der mRNA. Diese Veränderungen machten wirksame mRNA-Impfstoffe gegen Covid-19 möglich.

Am 10. Dezember 2023 überreichte König Carl XVI. Gustaf von Schweden die Nobelpreise im Stockholmer Konzerthaus. Gunilla Karlsson Hedestam, Vorsitzende des Nobelkomitees für Physiologie oder Medizin, stellte Katalin Karikó und Drew Weissman vor. Karikó und Weissman nahmen dann ihre Preise aus den Händen des Königs entgegen. Die Weltgesundheitsorganisation meldete, dass bis Juni 2023 weltweit mehr als 13 Milliarden Dosen Corona-Impfstoff verabreicht worden waren. Dazu gehörten mRNA-Impfstoffe und Impfstoffe anderer Art.