Katalin Karikó : la scientifique rétrogradée qui remporta le Nobel

En 1985, la Hongrie avait un gouvernement communiste. Le gouvernement limitait strictement la somme que les citoyens pouvaient emporter à l’étranger. Selon Katalin Karikó, la famille n’a pu partir qu’avec 100 dollars. Karikó et son mari, Béla Francia, ont vendu leur voiture au marché noir. Karikó a caché l’argent dans l’ours en peluche de leur fille, Susan, pour que les douaniers ne le trouvent pas. Les récits évoquent environ 1 200 dollars. La famille s’est rendue aux États-Unis avec des billets aller simple. À Philadelphie, Karikó a commencé à travailler à l’université Temple.

À l’université Temple, Katalin Karikó travaillait comme chercheuse postdoctorale dans le laboratoire de Robert Suhadolnik. En 1988, Karikó a accepté une offre d’emploi ailleurs, ce qui a contrarié Suhadolnik, a raconté Karikó plus tard. Le journaliste Gregory Zuckerman a décrit le conflit dans son livre de 2021, « A Shot to Save the World ». CNBC a rapporté que, selon Zuckerman, Suhadolnik avait déclaré aux services de l’immigration que Karikó vivait illégalement dans le pays. Karikó a pris un avocat pour contester l’expulsion, et à cause de la procédure, le nouvel employeur a retiré son offre. Wired a rapporté, d’après le récit de Karikó elle-même, que son patron avait tenté de la faire expulser. Karikó est ensuite partie à la Uniformed Services University of the Health Sciences, à Bethesda, dans le Maryland.

La faculté de médecine de l’université de Pennsylvanie (Penn) s’appelle aujourd’hui la Perelman School of Medicine. Dans les facultés de médecine américaines, les chercheurs hors du système de titularisation financent généralement leurs travaux par des subventions. Sans subventions, un chercheur risque de perdre son espace de laboratoire. Le poste de Katalin Karikó à Penn ne prévoyait pas de titularisation. Le cardiologue Elliot Barnathan payait le salaire de Karikó sur ses propres subventions : l’emploi dépendait donc de cet argent. Karikó et Barnathan ont tenté d’utiliser l’ARNm pour faire produire de nouvelles protéines à des cellules. À l’époque, beaucoup de scientifiques ne croyaient pas que l’ARNm puisse devenir un médicament.

Vers 1990, l’ARNm était une molécule difficile à utiliser comme médicament. L’ARNm de laboratoire était instable et difficile à faire entrer dans les cellules. L’ARNm de laboratoire provoquait aussi de fortes réactions inflammatoires. L’enthousiasme des scientifiques pour les médicaments à ARNm restait donc limité. Les financeurs ont rejeté de nombreuses demandes de subvention de Katalin Karikó. Le comité Nobel a souligné plus tard la difficulté de Karikó à convaincre les financeurs de l’importance du projet. À Penn, le manque de subventions a fragilisé la position de Karikó, car son salaire et son espace de laboratoire dépendaient de fonds extérieurs.

Dans les universités américaines, les postes de recherche hors du système de titularisation dépendent des subventions. En 1995, Katalin Karikó n’avait plus de subventions pour ses travaux. Penn a laissé le choix à Karikó : quitter l’université ou accepter une rétrogradation. À peu près au même moment, un cancer a été diagnostiqué chez Karikó. Un problème de visa retenait aussi son mari, Béla Francia, en Hongrie. Karikó a accepté la rétrogradation. La rétrogradation a mis fin aux chances de Karikó de devenir professeure titulaire. La décision a aussi permis à Karikó de poursuivre ses recherches sur l’ARNm.

À Penn, un chercheur sans subventions dépendait de scientifiques plus expérimentés pour obtenir un espace de laboratoire. Katalin Karikó avait travaillé dans le laboratoire du cardiologue Elliot Barnathan. Barnathan a ensuite quitté Penn pour une entreprise de biotechnologie. David Langer, interne en neurochirurgie, avait travaillé avec Karikó dans le laboratoire de Barnathan. Langer a convaincu le chef du service de neurochirurgie d’accueillir Karikó. Le service a donné à Karikó un laboratoire et un salaire. Karikó et Langer ont alors tenté d’utiliser l’ARNm pour aider des patients après une opération du cerveau. L’idée était de faire produire aux vaisseaux sanguins du monoxyde d’azote, une substance qui dilate les vaisseaux.

Drew Weissman est médecin et immunologiste. En 1997, Weissman est arrivé à Penn en provenance des Instituts nationaux de la santé américains (NIH), où il avait travaillé dans le laboratoire d’Anthony Fauci. Weissman voulait mettre au point un vaccin contre le VIH. Dans les années 1990, les scientifiques lisaient encore la plupart des revues sur papier. Les chercheurs lisaient les nouveaux articles en les photocopiant dans les revues imprimées de la bibliothèque ou du département. Katalin Karikó a rencontré Weissman devant une photocopieuse du département, à Penn. Leur premier projet commun utilisait l’ARNm pour apporter une partie du VIH à des cellules immunitaires.

Les cellules dendritiques sont des cellules immunitaires qui guettent les intrus et déclenchent les réponses immunitaires. Elles jouent un rôle important pour les vaccins. Katalin Karikó et Drew Weissman ont découvert que les cellules dendritiques reconnaissaient l’ARNm de laboratoire comme étranger. Les cellules libéraient alors des molécules de signalisation inflammatoires. L’ARN de mammifère, issu de l’intérieur des cellules, ne provoquait pas la même réaction. Karikó a essayé de modifier d’autres parties structurelles de l’ARNm : la coiffe au début de la molécule et la queue à la fin. Ces changements n’ont pas arrêté l’inflammation. L’inflammation indésirable était l’un des principaux obstacles aux médicaments à ARNm, a écrit plus tard le comité Nobel.

L’ARN est constitué de quatre lettres chimiques, appelées nucléosides. Dans les cellules, certaines de ces lettres sont modifiées chimiquement. L’ARN des cellules de mammifères contient de nombreuses lettres modifiées, alors que l’ARNm de laboratoire n’en contient aucune. L’ARN de transfert, ou ARNt, aide les cellules à fabriquer des protéines et compte beaucoup de ces lettres modifiées. Katalin Karikó et Drew Weissman ont fabriqué de l’ARNm avec des lettres modifiées, dont la pseudouridine, une forme modifiée de la lettre uridine. L’ARNm modifié ne provoquait presque plus d’inflammation. Karikó et Weissman ont aussi identifié deux capteurs immunitaires, les récepteurs Toll-like 7 et 8 (TLR7 et TLR8), qui réagissaient à l’ARN non modifié.

Katalin Karikó et Drew Weissman ont d’abord envoyé leur article à la revue Nature. Nature a renvoyé l’article sans le soumettre à une évaluation. Karikó a rappelé plus tard que la réponse qualifiait le travail d’« incrémental ». Karikó a raconté qu’elle avait dû chercher le mot dans un dictionnaire. Selon Weissman, Science et Cell ont aussi refusé d’évaluer l’article. L’article a paru dans la revue Immunity en août 2005. Son titre contenait l’expression « the impact of nucleoside modification » (l’effet de la modification des nucléosides).

Après la parution de l’article dans Immunity, Drew Weissman a assuré à Katalin Karikó que le téléphone allait sonner, avec des invitations à donner des conférences. Il ne s’est rien passé, racontent Karikó et Weissman. Selon Weissman, les deux scientifiques ont parlé à des laboratoires pharmaceutiques et à des investisseurs en capital-risque, mais personne ne s’y est intéressé. L’article de 2005 montrait que l’ARNm modifié provoquait beaucoup moins d’inflammation dans les cellules immunitaires. Karikó et Weissman ont continué à travailler sur la méthode. Les deux scientifiques se sont attachés à éliminer les impuretés de leur ARNm.

Une université détient en général les brevets sur les découvertes de son personnel. Penn détenait les brevets sur les travaux de Katalin Karikó et Drew Weissman consacrés à l’ARNm modifié. En 2006, Karikó et Weissman ont fondé une entreprise, RNARx, pour développer l’ARNm modifié comme médicament. RNARx a demandé une subvention au programme Small Business Technology Transfer des Instituts nationaux de la santé américains (NIH). Ce programme finance de petites entreprises qui mènent des recherches en partenariat avec une université. RNARx proposait d’utiliser l’ARNm modifié pour faire produire de l’érythropoïétine à des animaux. L’érythropoïétine est une hormone qui augmente le nombre de globules rouges.

Un médicament à ARNm utile doit faire produire assez de protéines à l’organisme. L’ARNm de laboratoire non modifié n’en produisait que de petites quantités. En 2008, Katalin Karikó, Drew Weissman et leurs collègues ont publié une étude dans la revue Molecular Therapy. L’étude montrait que l’ARNm contenant de la pseudouridine produisait beaucoup plus de protéines que l’ARNm ordinaire. Les chercheurs ont testé l’ARNm sur des cellules et sur des souris. L’ARNm modifié était aussi plus stable et activait moins le système immunitaire. Le comité Nobel a plus tard désigné cette hausse de la production de protéines comme une étape clé vers les vaccins à ARNm.

Susan Francia est née en Hongrie. Francia est arrivée aux États-Unis avec ses parents à l’âge de deux ans. La mère de Francia est la biochimiste Katalin Karikó. Francia a étudié à l’université de Pennsylvanie et a ramé pour l’équipe de l’université. L’épreuve du huit féminin des Jeux olympiques de 2008 s’est disputée sur un bassin d’aviron à Shunyi, près de Pékin. Aux Jeux, Francia a ramé dans le huit féminin américain. L’équipage a remporté la finale et la médaille d’or.

Une licence donne à une entreprise le droit d’exploiter une invention brevetée, en général contre des redevances. Penn détenait les brevets sur l’ARNm modifié : RNARx avait donc besoin d’une licence de Penn. Katalin Karikó et Drew Weissman n’ont pas obtenu la licence pour leur entreprise, selon les deux scientifiques et le journaliste Gregory Zuckerman. Penn a accordé une licence exclusive à mRNA RiboTherapeutics, une entreprise de Madison, dans le Wisconsin. mRNA RiboTherapeutics a ensuite accordé une nouvelle licence, appelée sous-licence, à une société affiliée, Cellscript.

Derrick Rossi était biologiste spécialiste des cellules souches à l’université Harvard. Rossi voulait transformer des cellules adultes en cellules souches à l’aide de l’ARNm. L’ARNm ordinaire déclenchait une réponse antivirale dans les cellules. Le laboratoire de Rossi a utilisé de l’ARNm modifié, d’après les travaux de Katalin Karikó et Drew Weissman, pour éviter cette réponse. En 2010, Rossi, Kenneth Chien et Robert Langer ont fondé une entreprise pour développer la méthode, avec le soutien de Flagship Ventures. L’entreprise a été baptisée Moderna. Le nom joue sur les mots « modified » (modifié) et « RNA » (ARN).

Le 21 mars 2013, AstraZeneca s’est engagé à verser à Moderna 240 millions de dollars d’avance pour développer des médicaments à ARNm. Moderna pouvait toucher 180 millions de dollars de plus pour trois étapes techniques. Selon Katalin Karikó, cet accord a été l’une des raisons de son départ de la recherche universitaire. Penn a refusé de rendre à Karikó son ancien poste d’enseignante-chercheuse. Karikó a raconté avoir été poussée à la retraite par Penn. Karikó a gardé un titre de professeure associée à Penn et a rejoint BioNTech, à Mayence, en Allemagne. BioNTech travaillait alors surtout sur des traitements contre le cancer. Karikó a débuté chez BioNTech comme vice-présidente.

En février 2017, la revue Nature a publié une étude de Norbert Pardi, Drew Weissman et leurs collègues sur un vaccin contre le virus Zika. L’étude indiquait qu’une seule faible dose d’ARNm modifié, enveloppé dans des nanoparticules lipidiques, avait protégé des souris et des singes contre le virus Zika. Katalin Karikó a présenté Weissman à Uğur Şahin, le PDG de BioNTech, racontent les deux scientifiques. BioNTech a alors commencé à financer le laboratoire de Weissman à Penn, et en 2018, BioNTech et Penn ont signé un accord de recherche formel.

Une sous-licence transmet des droits qu’une entreprise détient elle-même en vertu d’une licence. Cellscript a concédé une sous-licence sur les brevets de l’ARNm modifié à Moderna à compter du 26 juin 2017. Cellscript et mRNA RiboTherapeutics ont accordé des droits à BioNTech à compter du 14 juillet 2017. Les deux sous-licences n’étaient pas exclusives : d’autres entreprises pouvaient donc aussi obtenir des droits. Les accords ont été rendus publics dans des documents déposés auprès de la Securities and Exchange Commission (SEC), le gendarme de la Bourse américaine. Les sous-licences ont donné des droits que les deux entreprises ont utilisés trois ans plus tard pour leurs vaccins contre le Covid.

Le 11 janvier 2020, le virologue Edward Holmes a publié le génome du nouveau coronavirus sur le site Virological. Holmes, virologue à l’université de Sydney, l’a publié au nom d’un consortium dirigé par Zhang Yongzhen, de l’université Fudan à Shanghai. Grâce au génome, les fabricants de vaccins pouvaient concevoir un ARNm codant une protéine du virus. Le consortium a aussi déposé la séquence dans GenBank, une base de données génétiques publique.

Le 11 mars 2020, le gouvernement américain a interdit l’entrée à la plupart des voyageurs étrangers passés par l’espace Schengen. La restriction est entrée en vigueur le 13 mars à 23 h 59, heure de la côte Est. L’interdiction ne s’appliquait pas aux citoyens américains, aux résidents permanents ni à leurs proches parents. Le 13 mars, le président Donald Trump a déclaré l’état d’urgence nationale face au Covid-19. Katalin Karikó travaillait depuis des années à Mayence, tandis que sa famille vivait en Pennsylvanie. Karikó a raconté être rentrée aux États-Unis le 13 mars, jour de l’anniversaire de son mari.

BioNTech était une entreprise installée à Mayence, en Allemagne. Pfizer était un grand groupe pharmaceutique installé à New York. Uğur Şahin, cofondateur de BioNTech, en était le PDG. Fin janvier, BioNTech avait lancé son propre programme de vaccin contre le Covid, le Project Lightspeed. Les deux entreprises travaillaient ensemble depuis 2018 sur des vaccins antigrippaux à ARNm. Le 17 mars 2020, les entreprises ont signé une lettre d’intention, un premier accord écrit pour travailler ensemble sur le vaccin, nom de code BNT162. Le travail a commencé aussitôt, aux États-Unis et en Allemagne. Les conditions financières restaient à négocier.

Pfizer et BioNTech ont comparé le vaccin à un placebo dans un vaste essai de phase 3. L’essai avait recruté environ 43 500 participants. Selon Katalin Karikó, Uğur Şahin, le PDG de BioNTech, l’a appelée avec les premiers résultats le dimanche 8 novembre 2020. Le vaccin a montré une efficacité de plus de 90 % contre le Covid-19 lors de la première analyse, annoncée par les entreprises le lendemain. Karikó a fêté la nouvelle en mangeant des Goobers, des cacahuètes enrobées de chocolat.

La Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, ou MHRA, réglemente les médicaments au Royaume-Uni. La MHRA a examiné les données de l’essai par étapes, au fur et à mesure de leur arrivée. Le gouvernement a demandé à la MHRA d’évaluer le vaccin au titre de la Regulation 174 des Human Medicines Regulations. Cette règle autorise la fourniture temporaire d’un médicament pour répondre à un besoin de santé publique. Le vaccin devait être conservé à très basse température. Le gouvernement britannique a présenté le pays comme le premier du monde occidental à autoriser un vaccin contre le Covid. Pfizer et BioNTech ont qualifié la décision de première autorisation au monde.

Margaret Keenan a reçu l’injection à 6 h 31 au University Hospital de Coventry. C’est l’infirmière en chef May Parsons qui a fait l’injection. Keenan avait 90 ans et a fêté ses 91 ans la semaine suivante. Ce jour a marqué le début de la campagne de vaccination de masse au Royaume-Uni. Le vaccin de Pfizer-BioNTech n’utilise pas la pseudouridine elle-même. Il utilise une lettre modifiée apparentée, la N1-méthylpseudouridine, qui s’est révélée encore plus efficace dans des études ultérieures. Les chercheurs présentent cette approche comme le prolongement direct des travaux de Katalin Karikó et Drew Weissman.

Katalin Karikó et Drew Weissman étaient les deux scientifiques à l’origine de l’ARNm modifié. Le vendredi 18 décembre 2020, les deux scientifiques ont reçu ensemble leur première dose du vaccin de Pfizer-BioNTech à Penn. Penn Medicine a publié la nouvelle le 23 décembre. Penn a aussi diffusé des vidéos et des photos des deux scientifiques recevant leur injection. À l’époque, Karikó occupait un poste de professeure associée à Penn et était vice-présidente principale de BioNTech. Weissman était professeur de maladies infectieuses à la faculté de médecine de Penn. Dans ses mémoires parus en 2023, Karikó se souvient d’une tempête d’acclamations dans le couloir.

L’Assemblée Nobel de l’Institut Karolinska, à Stockholm, décerne le prix Nobel de physiologie ou médecine. L’appel est arrivé chez Katalin Karikó, près de Philadelphie, avant 4 heures du matin, heure locale. Au bout du fil se trouvait Thomas Perlmann, le secrétaire de l’Assemblée. Le mari de Karikó, Béla Francia, a décroché et a passé le téléphone à Karikó. Le comité Nobel n’arrivait pas à joindre Drew Weissman : Karikó a donc donné à Perlmann le numéro de Weissman. Karikó et Weissman ont ensuite attendu l’annonce publique depuis Stockholm. Le prix récompensait des découvertes sur des changements apportés aux lettres chimiques de l’ARNm. Ces changements ont rendu possibles des vaccins à ARNm efficaces contre le Covid-19.

Le 10 décembre 2023, le roi Carl XVI Gustaf de Suède a remis les prix Nobel à la salle de concert de Stockholm. Gunilla Karlsson Hedestam, présidente du comité Nobel de physiologie ou médecine, a présenté Katalin Karikó et Drew Weissman. Karikó et Weissman ont ensuite reçu leur prix des mains du roi. L’Organisation mondiale de la santé a indiqué que plus de 13 milliards de doses de vaccin contre le Covid-19 avaient été administrées dans le monde en juin 2023. Ces doses comprenaient des vaccins à ARNm et des vaccins d’autres types.